Uus põhimõte vähiravi pälvinud Nobeli preemia 2018. aastal

Pärast Nobeli komitee kahel järjestikusel aastal esitati füsioloogia või meditsiini preemia puhtalt alusuuringute, seekord ta lõpuks ootustele ja auhinna vähiteraapias. Auhind jagavad American immunoloog James Ellison ja tema Jaapani kolleegi Tasuku Honjo. Valides komitee üllatunud keegi - vähemalt nime James Ellison viimastel aastatel järjepidevalt kukub "lühike nimekiri" nominendid vastavalt ajakirjanikud.

Aastal 2016 Clarivate Analytics Agency, mis on prognoosi põhineb tsiteerida teadlased, lisatud see oma nimekirja võimalikest võitjad. Ellison Honjo arengu ja kaasa toonud uue põhimõtte pahaloomuliste kasvajate, mis põhineb võime oma immuunsüsteemi tunnustada ja hävitada vähirakke.

puutumatuse pidurid

Töö immuunrakke, antud juhul - T-lümfotsüüdid äärel vahel "nedosledit" ja "hinnake". Tasakaalu säilitamiseks ja ennetada autoimmuunhaigused, kui rakud hakkavad ekslikult rünnata normaalsed rakud, lümfotsüüdid on "gaas" ja "pidur". See valk retseptorid rakkude pinnal, mille sidumine teatud molekulid või ligandide aktiveerib või inhibeerib immuunsüsteemi hävitada potential "rahvavaenlaste".

Kokku moodustavad need regulaatorid nimetatakse immuunsüsteemi kontrollpunktidVõi "Checkpoint". Iga rühm "kontrollpunktid" (stimulaator ja immuunsuse inhibiitorid) sisaldab rohkem kui tosin molekule, kuid siin vaatleme kahte neist - CTLA-4 ja PD-1. Mõlemad molekulid on "pidurid" immuunsüsteemi.

Tsütotoksilised T-rakud saada teavet, mida nad vajavad tähelepanu pöörama alates antigeeni esitlevad rakud, mis "show" lümfotsüüdid fragmendid võõrvalkude. Aktiveerimiseks lümfotsüütidel kasvajarakkude antigeeni esitleva raku peab pöörduma mitte ainult T-raku retseptori, kuid kostimulaatormolekulidele retseptori CD-28. CD-28 on "paha kaksikvend» CTLA-4, mis seostub sama marker kui CD-28, kuid vastupidi, valdav immuunvastuse - nimelt T-rakkude proliferatsiooni ja tootmise signaalmolekule, mis on vastutavad rakendamist immuunsüsteemile vastust. Kui "väljalülitus» CTLA-4, CD-28 ei ole konkurentsivõimelised ja seal aktiveerimist immuunsüsteemi.

Idee, et CTLA-4 tegutseb "pidur" immuunsuse kuulub, sealhulgas Ellison. Aastal 1994, tema pereliikmete laboratooriumis California ülikooli Berkeley seda teed retseptori otsing ravimid autoimmuunhaiguste vastu. Kuid Ellison oli teine ​​mõte: selle asemel, et tugevdada CTLA-4, tegi ta ettepaneku blokeerida kasutades spetsiifilisi antikehi ja seega aktiveerimiseks kasvajavastane immuunsuse hiirtel kartsinoom. Sobivad koormuse - antikehade manustamise pärssis kasvajate kasvu hiirtel. Lisaks kõvastunud hiirtel arenes immuunsuse seda tüüpi vähi - taaskehtestamise pahaloomulised rakud ei vii kasvaja moodustumist. Artikkel avaldatud tulemused katseEnhancement of kasvaiavastane Immunity poolt CTLA-4 blokaadi Teaduse 1996.

antikeha vastast ravi CTLA-4 pärsib kasvajate kasvu hiirtel. Muutused tuumori suurust kontroll-loomadega süstiti ebaoluline retseptori antikeha on tähistatud valged ringikesed. Katserühmad manustati terapeutilise antikeha samaaegselt kasvajarakke (mustad ringid) või seitsmendal päeval pärast süstimist kasvajarakkude (valged ruudud).

Need ja muud sarnased katseid CTLA-4 blokaad põhjustas huvi tööstuse ja paar aastat hiljem lähenemine on testitud inimestel. Aastal 2011, USA Food and Drug Administration heaks esimese meditsiinilise ravimitele suunatud pahaloomuline melanoom, pärssides immuunsüsteemi "kontrollpunkti" - ipilimumabYervoy kinnitamine Ajalugu (Monokloonne antikeha, mis seondub retseptoriga ja andes sellele tegutseda). Niikaua kui see on ainult heakskiidetud ravimi töötada CTLA-4.

Selle töö Ellison oli sõlmitakse mitmeid auhindu - nende seas, ja Lasker auhinna, mainekama pärast Nobeli meditsiini ja National Foundation for Cancer Research Award, ja auhindu erinevatel farmaatsiaettevõtted. Me ei saa öelda, et Allison alates 2011. aastas saada mõned auhinna, nii et see seeria on üle Nobeli üsna loomulik.

Teine "arm" Immuunsuse - PD-1 - tuli kliinikus hiljem, kuigi seal avati mitu aastat varem. See väärtus kuulub töötaja Jaapani Kyoto Ülikooli Tasuku Honjo. Tema ja ta kolleegid kindlaksIndutseeritud PD-1, uudne immunoglobuliinide geeni superperekonnas upon programmeeritud rakusurma PD-1 geeni, leiti, et vastav valk kuulub immunoglobuliinide superperekonda ja on näidanud, et see on mingil viisil seotud rakusurma kasvajaraku- mudeli järgi.

Asjaolu, et PD-1 toimib negatiivse regulaatorina puutumatuse, oli komplektEngagement Pd-1 immuunoinhibeeriv retseptori uudse B7 pereliige viib Negatiivne määruse lümfotsüütide aktivatsiooni 2000. aastal üksi. Lisaks käesolevas töös leiti partner (ligand) PD-1 - valk, mis on hästi nimeks, PD-L1 (ligand PD-1). On leitud, et vähirakud sageli toota palju valku PD-L1 pinnal. Mõte, et blokeerides nii PD-1 ja PD-L1 võib viia aktiveerimist kasvajavastase immuunsuse hiirtel kinnitati väljaandesPD-1 blokaadi pärsib hematogenous levikut väheimmunogeensed kasvajarakkude tõhustatud värbamist T-efektorrakud 2005.

Juba 2006. aastal käivitati esimene kliiniline uuring inimestel, aga esimese anti-PD-1 narkootikumide kiideti heaks nivolumabOpdivo kinnitamine Ajalugu nähtud vähiraviks alles 2014.. Samal ajal see on heaks kiidetud ja teist ravimit - pembrolizumabKeytruda kinnitamine Ajalugu Ettevõtte Merck. Seas vähitüüpide mille vastu toime anti-PD-1 antikeha, - edeneb melanoom, mitte-kopsuvähiga, neerurakkude kartsinoom, Hodgkini lümfoomi ja teised.

Toimemehhanism inhibiitorite PD-1 ja PD-L1. T raku pinnal T-raku retseptori (TCR) ja PD-1 retseptor, mille kaudu lümfotsüüte seostub nii antigeeni esitleva raku (APC), ning vähirakke, mis on valgu PD-L1. Antikehad, mis blokeerivad nii PD-1 ja PD-L1, ei anna vähirakk "aeglustada" immuunvastuse vastu.

Mis on muutunud vähiravis

Alles hiljuti vähiravi põhineb kolmel põhiprintsiibid - kirurgia, kasvaja kiiritamist kiirguse abil vähivastase kemoteraapia, kus eesmärgiks on suhteliselt mittespetsiifilised, väheste eranditega, hävitamise kiiresti jagunevad kasvajarakkudes toksilised aineid.

Kuid alguses XX sajandi teadlased aru, et kasvajarakud - sama sihtmärgi immuunsust, bakterite ja parasiitide, ning nad on võtnud Esimesed katsed treat kasvajad immuunaktivatsiooni. Siiski idee vähivastase puutumatuse mingil hetkel keeldus. Avastused valmistatud laboratooriumides Ellison ja Honjo, radikaalselt muutunud seda seisukohta ja ravi "Inhibiitorid kontrollpunktidest", eriti antikehade PD-1 ja PD-L1, nüüd esirinnas meditsiin.

"Kliinilises onkoloogias on üks suurimaid sündmusi ajaloos", - ütleb peadirektori asetäitja National Research Center of Pediatric Hematoloogia, Onkoloogia ja immunoloogia nimega Dima Rogachev Mihail Maschan. "Me alles nüüd hakanud kasu, mis tõi arengu seda tüüpi ravi. Nüüd registreeritud viis (tegelikult kuus. - Umbes. Ed.), Selle grupi ravimid ja arendada seal on kümneid, kui mitte sadu molekulid, mis kasutavad seda põhimõtet. "

Mis vahe on nende ravimite tavapärasest ravimeetodeid? Nagu näitab esimest kliiniliste uuringute tulemusi patsientide kohta agressiivset vormi melanoomi esimene heakskiidetud teraapia "kontrollpunkti inhibiitor" suurenenudPikim järelmeetmete suurim arv melanoomi ravitud patsientidel ipilimumab näitab mõned ellu jääda kuni kümme aastat ellujäämise ja pool korda võrreldes standardse kemoteraapia. Lisaks immuunravi on määratud patsientide kui standard keemiaravi ei ole aidanud või haiguse taasteket. Näiteks hulgast vähitüüpide puhul, milline ravi on kinnitatud pembrolizumab - metastaatilise kopsuvähi ja korduvad pea- ja kaelapiirkonna vähk. Paljud patsiendid sellise diagnoosi keemiaravi ei aita.

"Asjaolu, et patsientidel levinud kasvajaid, eriti melanoomi, nüüd nende kombinatsioon Checkpoint inhibiitorid pikaajalist säilimist, st tegelikult ravi võib saavutada 30-40 protsenti juhtudel. Teatud teised kasvajad ka väga palju paremaid tulemusi, "- ütleb Mihhail Maschan. "See on algusest viis, kuid me teame, palju erinevaid kasvajaid - ja kopsuvähk ning melanoom, ja mõned teised, mille ravi näidanud tõhusust, kuid veelgi - kus ta ainult õppinud, uurinud selle kombinatsiooni tavapärastest ravi. Inimeste arv, kes on üle elanud kümneid tuhandeid mõõta tänu sellele ravi. "

ei ole imerohi

Kahjuks, vaatamata paljulubavad tulemused, ravi "kontrollpunkti inhibiitorid" ei aita kõigile. Näiteks valgu PD-L1 väljendatud vähirakkude poolt mitte kõik inimesed, sest immuunravi suunatud see ei toimi, kui puudub valk. On tõendeid, et seda tüüpi ravi on parim abi patsientidel, kellel on ühe või teisel põhjusel suurenenud tõenäosus mutatsioonid DNA, sealhulgas mõjul tubakasuitsu või kiirguse eest. Näiteks juba mainitud pembrolizumab soovita teraapiana ei kasutata või metastaseerunud patsientidel kasvajaid häirunud DNA reparatsiooni. See on esimene üritus vähiravi kui ravimit on soovitatavTissue sõltumatu vähiravimite saab kiire heakskiidu USA regulaator nähtud kasvajate raviks põhine ainult juuresolekul teatud mutatsioone, sõltumata kasvaja tüübist.

"Vähk - sadu kui mitte tuhandeid erinevaid haigusi, ning iga oma mehhanismid ja molekulaarsete radade töötades, ja keegi ei tulnud välja ravimi, mis on efektiivne igat liiki vähi kõikides patsientidel. Aga need ravimid abi erinevate kasvajate, sest nad ei tegutse tasandil üksikute protsesside kasvajarakkude ja tasemel immuunsüsteemi, "- ütleb Maschan.

Lisaks ravi ei ole ilma kõrvaltoimeid. Esiteks on see autoimmuunreaktsioon, sest narkootikumide põhjuseks aktiveerimist immuunsüsteemi, "põlastama koerad ahelatega" siin Michael Maschan. Ravi "kontrollpunkti inhibiitorid" võib viia põletiku mitmesuguste organite. Lisaks ravimite hästi täiskasvanutel, kuid ei tööta lastele. Lõpuks raviks veel väga kallis.

"See revolutsioon on peamiselt puudutas täiskasvanud onkoloogia, need uuringud lastel onkoloogia ei ole revolutsioon teha, sest laste kasvajate bioloogiliselt ehitatud erinevalt, immuunsüsteemi neid näeb väga halvasti, - selgitab ta Maschan. - Venemaal ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks kolm ravimit selles grupis. Kuid kahjuks ühe hinnaga ravikuuri on üsna kõrge, see on mõõta kümnete tuhandete dollarit aastas. Kuid Venemaa bioloogiliste ravimite firma töötab arendada kohalikke versioone nende ravimite ja on tõenäoline, et lähitulevikus nad ilmuvad turule madalamate hindadega. Ma arvan, et see võib oodata aasta -. Kaks "

loe ka

• 15 vähitunnuste et ei saa eirata naiste →
• 35 põhjust, miks me oleme rohkem õnne kui meie vanemad →
• Meditsiiniliste protseduuride, mille liikumist ei unusta →