"Elu peamine asi on surm": intervjuu epigeneetiku Sergei Kiseljoviga

Sergei Kiseljov - bioloogiateaduste doktor, professor ja N -nimelise üldgeneetika instituudi epigeneetika labori juhataja. JA. Vavilov Vene Teaduste Akadeemia. Oma avalikes loengutes räägib ta geenidest, tüvirakkudest, epigeneetilise pärimise mehhanismidest ja tuleviku biomeditsiinist.

Lifehacker rääkis Sergeiga ja sai teada, kuidas keskkond meid ja meie genoomi mõjutab. Ja saime ka teada, milline bioloogiline vanus on meile looduse poolt määratud, mida see inimkonnale tähendab ja kas me saame epigeneetika abil oma tulevikku ennustada.

Epigeneetikast ja selle mõjust meile

- Mis on geneetika?

Algselt oli geneetika herneste kasvatamine Gregor Mendeli poolt 19. sajandil. Ta uuris seemneid ja püüdis mõista, kuidas pärilikkus mõjutab näiteks nende värvi või kortsumist.

Lisaks hakkasid teadlased neid herneid mitte ainult väljastpoolt vaatama, vaid ronisid ka sisse. Ja selgus, et selle või selle tunnuse pärimine ja avaldumine on seotud rakutuumaga, eriti kromosoomidega. Siis vaatasime veel sügavamale, kromosoomi sisse, ja nägime, et see sisaldab pikka molekuli desoksüribonukleiinhapet - DNA -d.

Siis eeldasime (ja hiljem tõestasime), et geneetilist teavet kannab DNA molekul. Ja siis nad mõistsid, et sellesse DNA molekulisse on teatud teksti kujul kodeeritud geenid, mis on informatiivsed pärilikud üksused. Saime teada, millest need koosnevad ja kuidas nad saavad erinevaid valke kodeerida.

Siis sündis see teadus. See tähendab, et geneetika on teatud tunnuste pärimine põlvkondade seerias.

— Mis on epigeneetika? Ja kuidas jõudsime järeldusele, et looduse struktuuri mõistmiseks ei piisa ainult geneetikast?

Ronisime raku sisse ja mõistsime, et geenid on seotud DNA molekuliga, mis kromosoomide osana siseneb jagunevatesse rakkudesse ja päritakse. Kuid lõppude lõpuks ilmub inimene ka ainult ühest rakust, milles on 46 kromosoomi.

Sügoot hakkab jagunema ja üheksa kuu pärast ilmub ootamatult terve inimene, milles on samad kromosoomid. Pealegi on neid igas rakus, millest täiskasvanu kehas on umbes 10.¹⁴. Ja nendel kromosoomidel on samad geenid, mis olid algses rakus.

See tähendab, et algsel rakul - sügootil - oli teatud välimus, see õnnestus jagada kaheks rakuks, seejärel tehti seda veel paar korda ja seejärel muutus selle välimus. Täiskasvanu on mitmerakuline organism, mis koosneb suurest hulgast rakkudest. Viimased on organiseeritud kogukondadeks, mida me nimetame kangasteks. Ja need omakorda moodustavad elundeid, millest igaühel on individuaalsete funktsioonide komplekt.

Nende kogukondade rakud on samuti erinevad ja täidavad erinevaid ülesandeid. Näiteks vererakud erinevad põhimõtteliselt juuste, naha või maksa rakkudest. Ja nad jagunevad pidevalt - näiteks agressiivse keskkonna mõjul või seetõttu, et kehal on lihtsalt kudede uuendamise vajadus. Näiteks kaotame kogu oma elu jooksul 300 kg epidermist - nahk lihtsalt koorub maha.

Ja remondi ajal on soolerakud jätkuvalt soolerakud. Ja naharakud on naharakud.

Rakud, mis moodustavad karvanääpsu ja põhjustavad karvakasvu, ei muutu ootamatult veritsevaks peahaavaks. Rakk ei saa hulluks minna ja öelda: "Ma olen nüüd veri."

Kuid nende geneetiline teave on endiselt sama, mis algrakus - sügoot. See tähendab, et nad on kõik geneetiliselt identsed, kuid näevad välja erinevad ja täidavad erinevaid funktsioone. Ja see nende mitmekesisus on päritud ka täiskasvanud organismis.

Just sellist pärimist, suprageneetilist, mis on geneetikast kõrgemal või väljaspool seda, hakati nimetama epigeneetikaks. Eesliide "epi" tähendab "väljas, üleval, rohkem".

- Kuidas näevad välja epigeneetilised mehhanismid?

Epigeneetilisi mehhanisme on erinevat tüüpi - räägin kahest peamisest. Kuid on ka teisi, mitte vähem olulisi.

Esimene on rakkude jagunemise ajal kromosoomide pakkimise pärimise standard.

See tagab loetavuse teatud geneetilise teksti fragmentidest, mis koosnevad nelja tähega kodeeritud nukleotiidjärjestustest. Ja igas rakus on kahemeetrine DNA ahel, mis koosneb nendest tähtedest. Kuid probleem on selles, et seda on raske käsitseda.

Võtke tavaline kahe meetri õhuke niit, mis on kortsutatud mingisuguseks struktuuriks. Vaevalt saame aru, kus fragment asub. Saate selle lahendada nii: kerige niit poolidele ja asetage need õõnsustesse üksteise peale. Seega muutub see pikk niit kompaktseks ja me teame üsna selgelt, milline selle fragment millisel poolil asub.

See on geneetilise teksti kromosoomidesse pakkimise põhimõte.

Ja kui meil on vaja saada juurdepääs soovitud geneetilisele tekstile, saame lihtsalt mähise veidi lahti kerida. Niit ise ei muutu. Kuid see on haavatud ja asetatud nii, et võimaldada spetsiaalsetel rakkudel juurdepääsu teatud geneetilisele teabele, mis tavaliselt asub mähise pinnal.

Kui rakk täidab vere funktsiooni, on niidi ja mähiste paigaldamine sama. Ja näiteks maksarakkude puhul, mis täidavad täiesti erinevat funktsiooni, muutub stiil. Ja see kõik päritakse mitmetes rakkude jagunemistes.

Teine hästi uuritud epigeneetiline mehhanism, millest kõige rohkem räägitakse, on DNA metüülimine. Nagu ma ütlesin, on DNA pikk, umbes kahe meetri pikkune polümeerjärjestus, milles neli nukleotiidi korratakse erinevates kombinatsioonides. Ja nende erinev järjestus määrab geeni, mis võib kodeerida mingisuguseid valke.

See on tähenduslik fragment geneetilisest tekstist. Ja mitmete geenide tööst moodustub raku funktsioon. Näiteks võite võtta villase niidi - sellest piilub palju karvu. Ja just nendes kohtades asuvad metüülrühmad. Väljaulatuv metüülrühm ei võimalda sünteesiensüüme kinnitada ja see muudab ka selle DNA piirkonna vähem loetavaks.

Võtame fraasi "te ei saa halastada, et täita". Meil on kolm sõna - ja sõltuvalt komade paigutusest nende vahel muutub tähendus. Nii on ka geneetilise tekstiga, ainult sõnade asemel - geenid. Ja üks viis nende tähenduse mõistmiseks on need teatud viisil mähisele kerida või metüülrühmad õigesse kohta paigutada. Näiteks kui “execute” on silmuste sees ja “pardon” on väljaspool, saab lahter kasutada ainult “halasta” tähendust.

Ja kui niit keritakse erinevalt ja sõna "täide viia" on üleval, siis toimub hukkamine. Rakk loeb selle teabe ja hävitab ennast.

Rakul on sellised enesehävitamise programmid ja need on eluks äärmiselt olulised.

Samuti on mitmeid epigeneetilisi mehhanisme, kuid nende üldine tähendus on kirjavahemärkide paigutamine geneetilise teksti õigeks lugemiseks. See tähendab, et DNA järjestus, geneetiline tekst ise, jääb samaks. Kuid DNA -s ilmuvad täiendavad keemilised modifikatsioonid, mis loovad süntaksimärgi ilma nukleotiide muutmata. Viimasel on lihtsalt veidi erinev metüülrühm, mis tuleneva geomeetria tulemusena jääb niidi küljele välja.

Selle tulemusena tekib kirjavahemärk: "Teid ei saa hukata, (me kogeleme, sest on metüülrühm), et halastada." Nii ilmus sama geneetilise teksti teine ​​tähendus.

Lõpptulemus on see. Epigeneetiline pärand on pärimistüüp, mis ei ole seotud geneetilise teksti järjestusega.

- Kui rääkida jämedalt, kas epigeneetika on geneetika pealisehitus?

See ei ole tegelikult pealisehitus. Geneetika on kindel alus, sest organismi DNA on muutumatu. Kuid rakk ei saa eksisteerida nagu kivi. Elu peab oma keskkonnaga kohanema. Seetõttu on epigeneetika liides jäiga ja ühemõttelise geneetilise koodi (genoomi) ja väliskeskkonna vahel.

See võimaldab muutumatul pärilikul genoomil kohaneda väliskeskkonnaga. Veelgi enam, viimane pole mitte ainult see, mis ümbritseb meie keha, vaid ka iga naaberrakk teise raku jaoks meie sees.

- Kas looduses on mõni näide epigeneetilisest mõjust? Kuidas see praktikas välja näeb?

Seal on rida hiiri - agouti. Neid iseloomustab kahvatu punakas-roosa karvkatte värv. Ja ka need loomad on väga õnnetud: sünnist alates hakkavad nad haigestuma diabeeti, neil on suurenenud ülekaalulisuse oht, neil tekib varakult vähk ja nad ei ela kaua. See on tingitud asjaolust, et teatud geneetiline element lisati agouti geeni piirkonda ja lõi sellise fenotüübi.

Ja 2000. aastate alguses korraldas Ameerika teadlane Randy Girtl selle hiireliini huvitava katse. Ta hakkas neile söötma metüülrühmade rikkaid taimset toitu, see tähendab foolhapet ja B -vitamiine.

Selle tulemusena muutusid teatud vitamiinide rohke dieediga üles kasvanud hiirte järglased valgeks. Ja nende kaal normaliseerus, nad lõpetasid diabeedi ja surid varakult vähki.

Ja milline oli nende taastumine? Asjaolu, et toimus agouti geeni hüpermetüleerimine, mis viis nende vanemate negatiivse fenotüübi tekkimiseni. Selgus, et seda saab parandada väliskeskkonna muutmisega.

Ja kui tulevasi järglasi toetatakse samal dieedil, jäävad nad samaks valgeks, õnnelikuks ja terveks.

Nagu Randy Girtle ütles, on see näide sellest, et meie geenid ei ole saatus ja me saame neid kuidagi kontrollida. Aga kui palju, on endiselt suur küsimus. Eriti kui tegemist on inimesega.

- Kas on näiteid keskkonna sellisest epigeneetilisest mõjust inimestele?

Üks kuulsamaid näiteid on nälg Hollandis aastatel 1944-1945. Need olid fašistliku okupatsiooni viimased päevad. Seejärel katkestas Saksamaa kuuks ajaks kõik toidu kohaletoimetamise teed ja kümned tuhanded hollandlased surid nälga. Kuid elu läks edasi - mõned inimesed olid sel perioodil eostatud.

Ja nad kõik kannatasid ülekaalulisuse all, neil oli kalduvus rasvumisele, diabeedile ja eluea vähenemisele. Neil olid väga sarnased epigeneetilised modifikatsioonid. See tähendab, et nende geenide tööd mõjutasid välised tingimused, nimelt see vanemate lühiajaline nälgimine.

- Millised muud välised tegurid võivad meie epigenoomi sellisel viisil mõjutada?

Jah, kõik mõjutab: tükike leiba söödud või viil apelsini, suitsutatud sigaret ja vein. Teine asi on see, kuidas.

Hiirtega on asi lihtne. Eriti kui nende mutatsioonid on teada. Inimesi on palju raskem uurida ja uuringuandmed on vähem usaldusväärsed. Kuid on veel mõned korrelatsiooniuuringud.

Näiteks oli uuring, kus uuriti DNA metüülimist 40 holokausti ohvrite lapselapsel. Ja teadlased oma geneetilises koodis tuvastasid erinevaid valdkondi, mis korreleerusid stressitingimuste eest vastutavate geenidega.

Kuid jällegi on see korrelatsioon väga väikese valimi puhul, mitte kontrollitud katse, kus me midagi tegime ja saime teatud tulemused. Siiski näitab see taas: kõik, mis meiega juhtub, mõjutab meid.

Ja kui hoolitsete enda eest, eriti kui olete noor, saate minimeerida väliskeskkonna negatiivseid mõjusid.

Kui keha hakkab tuhmuma, muutub see halvemaks. Kuigi on üks väljaanne, kus öeldakse, et võib -olla saame sel juhul midagi ette võtta.

- Kas muutus inimese elustiilis mõjutab teda ja tema järeltulijaid?

Jah, ja selle kohta on palju tõendeid. See on meie kõigi oma. See, et meid on seitse miljardit, on tõend. Näiteks on inimeste oodatav eluiga ja selle arv viimase 40 aasta jooksul kasvanud 50% tänu sellele, et üldiselt on toit muutunud taskukohasemaks. Need on epigeneetilised tegurid.

- Varem mainisite holokausti ja näljahäda negatiivseid tagajärgi Hollandis. Ja mis mõjutab epigenoomi positiivselt? Tavaline nõuanne on tasakaalustada oma toitumine, loobuda alkoholist jne? Või on veel midagi?

Ma ei tea. Mida tähendab toitumise tasakaalustamatus? Kes mõtles välja tasakaalustatud toitumise? Epigeneetikas mängib nüüd negatiivset rolli liigne toitumine. Me sööme üle ja oleme paksud. Sel juhul viskame 50% toidust prügikasti. See on suur probleem. Ja toitumisalane tasakaal on puhtalt kaubanduslik omadus. See on kaubanduslik part.

Elu pikendamine, teraapia ja inimkonna tulevik

- Kas saame inimese tuleviku ennustamiseks kasutada epigeneetikat?

Me ei saa rääkida tulevikust, sest me ei tea ka olevikku. Ja ennustamine on sama, mis vee peal oletamine. Isegi mitte kohvipaksu peal.

Igaühel on oma epigeneetika. Aga kui me räägime näiteks eeldatavast elueast, siis on olemas üldised mustrid. Rõhutan - täna. Sest algul arvasime, et pärilikud tunnused on maetud hernestesse, seejärel - kromosoomidesse ja lõpuks - DNA -sse. Selgus, et lõppude lõpuks mitte päris DNA -s, vaid pigem kromosoomides. Ja nüüd hakkame isegi ütlema, et mitmerakulise organismi tasemel, võttes arvesse epigeneetikat, on märgid juba maetud hernesesse.

Teadmisi täiendatakse pidevalt.

Tänapäeval on olemas selline asi nagu epigeneetiline kell. See tähendab, et oleme arvutanud inimese keskmise bioloogilise vanuse. Aga nad tegid seda meie eest täna, järgides tänapäeva inimeste eeskuju.

Kui võtta eilne inimene - see, kes elas 100-200 aastat tagasi -, siis tema jaoks võib see epigeneetiline kell osutuda täiesti teistsuguseks. Kuid me ei tea, milliseid, sest neid inimesi pole enam. Nii et see pole universaalne asi ja nende kellade abil ei saa me arvutada, milline saab olema tulevikuinimene.

Sellised ennustavad asjad on huvitavad, meelelahutuslikud ja loomulikult vajalikud, kuna täna annavad nad tööriista - hoova, nagu Archimedes. Kuid tugipunkti pole veel. Ja nüüd hakkime kangiga vasakule ja paremale, püüdes mõista, mida sellest kõigest õppida saab.

- Milline on inimese eeldatav eluiga DNA metüülimise järgi? Ja mida see meie jaoks tähendab?

Meie jaoks tähendab see ainult seda, et maksimaalne bioloogiline vanus, mille loodus on meile täna andnud, on umbes 40 aastat. Ja tegelikku vanust, mis on loodusele produktiivne, on veelgi vähem. Miks nii? Sest elu jaoks on kõige tähtsam surm. Kui organism ei vabasta ruumi, territooriumi ja toiduala uue geneetilise variandi jaoks, siis varem või hiljem viib see liigi degeneratsioonini.

Ja meie, ühiskond, tungime nendesse looduslikesse mehhanismidesse.

Ja pärast selliste andmete saamist saame paari põlvkonna jooksul uue uuringu läbi viia. Ja me kindlasti näeme, et meie bioloogiline vanus kasvab 40 -lt 50 -le või isegi 60 -le. Sest me ise loome uued epigeneetilised tingimused - nagu Randy Girtl tegi hiirtega. Meie karusnahk valgendab.

Kuid peate ikkagi mõistma, et on olemas ainult füsioloogilised piirangud. Meie rakud on prügi täis. Ja elu jooksul ei kogune genoomi mitte ainult epigeneetilised, vaid ka geneetilised muutused, mis viivad haiguste ilmnemiseni koos vanusega.

Seetõttu on viimane aeg kehtestada selline oluline parameeter nagu tervisliku elu keskmine pikkus. Sest ebatervislik võib olla pikk. Mõne jaoks algab see üsna varakult, kuid narkootikumide kasutamisel võivad need inimesed elada kuni 80 aastat.

- Mõned suitsetajad elavad 100 aastat ja tervisliku eluviisiga inimesed võivad 30 -aastaselt surra või raskelt haigestuda. Kas see on lihtsalt loterii või on see kõik seotud geneetika või epigeneetikaga?

Olete ilmselt kuulnud nalja, et joodikutel on alati vedanud. Nad võivad langeda isegi kahekümnendalt korruselt ja mitte puruneda. Muidugi võib see olla. Kuid me saame sellest juhtumist teada ainult nendelt joodikutelt, kes ellu jäid. Enamik kukub kokku. Nii on ka suitsetamisega.

Tõepoolest, on inimesi, kes on suhkru tarbimise tõttu rohkem altid näiteks diabeedile. Mu sõber on 90 aastat õpetaja ja ta sööb lusikatega suhkrut ja tema vereanalüüsid on normaalsed. Aga otsustasin magusast loobuda, sest veresuhkur hakkas tõusma.

Iga indiviid on erinev. Selleks on vaja geneetikat - kindlat alust, mis kestab DNA kujul kogu elu. Ja epigeneetika, mis võimaldab sellel väga selgel geneetilisel alusel oma keskkonnaga kohaneda.

Mõne jaoks on see geneetiline alus selline, et esialgu on nad programmeeritud millegi suhtes tundlikumaks. Teised on vastupidavamad. Võimalik, et epigeneetikal on sellega midagi pistmist.

- Kas epigeneetika aitab meil ravimeid luua? Näiteks depressioonist või alkoholismist?

Ma ei saa tegelikult aru, kuidas. Oli sündmus, mis puudutas sadu tuhandeid inimesi. Nad võtsid mitukümmend tuhat inimest, analüüsisid ja leidsid, et pärast seda on neil teatud matemaatilise tõenäosusega midagi, midagi, mida neil pole.

See on lihtsalt statistika. Tänased uuringud ei ole must -valged.

Jah, me leiame huvitavaid asju. Näiteks on meil üle genoomi hajutatud kõrgendatud metüülrühmad. Mis siis? Lõppude lõpuks ei räägi me hiirest, kelle ainus problemaatiline geen on meil ette teada.

Seetõttu ei saa me täna rääkida epigeneetikale suunatud vahendi loomisest. Sest see on isegi mitmekesisem kui geneetika. Kuid patoloogiliste protsesside, näiteks kasvajaprotsesside mõjutamiseks uuritakse praegu mitmeid terapeutilisi ravimeid, mis mõjutavad epigeneetikat.

- Kas on mingeid epigeneetilisi saavutusi, mida juba praktikas kasutatakse?

Võime võtta teie keharakud, nagu nahk või veri, ja teha sellest sügootrakk. Ja sellest saate ise. Ja siis on loomade kloonimine - lõppude lõpuks on see muutus epigeneetikas muutumatu geneetikaga.

- Mida saate Lifehackeri lugejatele epigeneetikuna nõu anda?

Elage oma rõõmuks. Sulle meeldib süüa ainult köögivilju - söö ainult neid. Kui soovite liha, sööge seda. Peaasi, et see rahustab ja annab lootust, et teed kõike õigesti. Peate elama harmoonias iseendaga. Ja see tähendab, et teil peab olema oma individuaalne epigeneetiline maailm ja seda hästi kontrollima.